糖尿病神經(jīng)病變

糖尿病神經(jīng)病變（diabetic neuropathy）是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，病變可累及中樞神經(jīng)及周圍神經(jīng)，后者尤為常見。其中遠(yuǎn)端感覺神經(jīng)病變是最常見的病變，占所有糖尿病神經(jīng)病變的50%以上。

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病因與發(fā)病機(jī)制

糖尿病神經(jīng)病變的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，學(xué)者們認(rèn)為是多因素的。近年研究認(rèn)為，糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生與下列因素有關(guān)。

（一）遺傳因素

（二）缺血及缺氧性因素

（三）氧化應(yīng)激：

（四）多元醇通路過度活躍

（五）晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGE）-AGE受體-核因子（AGE-RAGE-NF-KB）

（六）蛋白激酶C( PKC) 的激活:

（七）必需脂肪酸代謝異常

（八）神經(jīng)生成營(yíng)養(yǎng)因子：包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、IGF-1等。

（九）綜合發(fā)病機(jī)制假說：以上信息綜合后糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制模型。高血糖通過影響神經(jīng)微血管舒張而導(dǎo)致神經(jīng)血流減少與血液粘滯度增加。微血管的收縮緊張性增加，舒張性減弱。加上微血管血流減少，可增強(qiáng)粘連分子的表達(dá)，損害血液-神經(jīng)屏障，生成過氧化物根，并且激活PKC和NF-KB。接踵而來的是神經(jīng)內(nèi)膜缺血和缺氧。結(jié)果導(dǎo)致脂解作用增加，高血糖誘導(dǎo)的r-亞麻酸缺乏，AGE生成（AGE-RAGE-NF-KB），多元醇途徑代謝過度活躍，PKC與自動(dòng)氧化作用以及生長(zhǎng)因子缺乏導(dǎo)致了脂質(zhì)過氧化作用。糖尿病狀態(tài)加重了對(duì)缺血的炎癥反應(yīng)。HNE特別重要，因?yàn)樗軌驅(qū)е律窠?jīng)元、神經(jīng)元附屬物與支持細(xì)胞的凋亡。此圖是經(jīng)過簡(jiǎn)化的。導(dǎo)致神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制是錯(cuò)綜復(fù)雜的。大部分可能的發(fā)病機(jī)制都是交錯(cuò)的，不同機(jī)制之間之間存在著重要的相互作用與協(xié)同作用。

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病理改變

糖尿病神經(jīng)病變病理改變廣泛，主要可累及周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)、顱神經(jīng)，腦及脊髓也可受累。早期表現(xiàn)為神經(jīng)纖維脫髓鞘和軸突變性。Schwann細(xì)胞增生，隨著病程進(jìn)展，表現(xiàn)為軸突變性和髓鞘纖維消失，在髓鞘纖維變性的同時(shí)有再生叢的產(chǎn)生，隨著病變的進(jìn)展，再生叢密度降低，提示為一種不恰當(dāng)修復(fù)，此種現(xiàn)象尤其在T2糖尿病中常見。有時(shí)，糖尿病神經(jīng)病變的臨床資料和電生理檢查提示為慢性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)病變（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP），其主要改變是炎性浸潤(rùn)、脫髓鞘和軸突喪失，與特發(fā)性CIDP很難鑒別。自主神經(jīng)受累時(shí)，主要表現(xiàn)為內(nèi)臟自主神經(jīng)及交感神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的變性。微血管受累的表現(xiàn)主要是內(nèi)皮細(xì)胞增生肥大，血管壁增厚、管腔變窄、透明變性，毛細(xì)血管數(shù)目減少，嚴(yán)重者可發(fā)生小血管閉塞。腦部病變主要累及腦血管，易發(fā)生中風(fēng)，尤其是腦梗塞，有些可發(fā)生腦萎縮和腦硬化。脊髓病變以后索損害為主，主要為變性改變。

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疾病分類

糖尿病神經(jīng)病變有多種，分類方法亦有多種。目前應(yīng)用最廣泛、最簡(jiǎn)單的分類方法是Thomas最早提出的。修改后的這一分類方法如下：

A. 對(duì)稱性神經(jīng)病變

遠(yuǎn)端對(duì)稱性感覺運(yùn)動(dòng)性多發(fā)神經(jīng)病變

自主神經(jīng)病變

急性疼痛性神經(jīng)病變

高血糖性神經(jīng)病變

治療誘發(fā)性神經(jīng)病變

對(duì)稱性下肢近端神經(jīng)病變

B．局灶性和多灶性神經(jīng)病變

1．腦神經(jīng)病變

2．胸腹部神經(jīng)病變

3．局部肢體神經(jīng)病變

4．糖尿病性肌萎縮

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臨床表現(xiàn)

（一）遠(yuǎn)端對(duì)稱性感覺運(yùn)動(dòng)性多發(fā)神經(jīng)病變:此為糖尿病周圍神經(jīng)病變中最為常見的一種。癥狀從肢體遠(yuǎn)端開始，逐步向近端發(fā)展，呈手套襪子樣分布范圍，一般從下肢開始。以感覺障礙為主，伴有程度不同的自主神經(jīng)癥狀，而運(yùn)動(dòng)障礙相對(duì)較輕。發(fā)病多隱匿。

感覺癥狀的表現(xiàn)與受累神經(jīng)纖維的大小有關(guān)。如果是細(xì)小纖維，則疼痛和感覺異常是主要癥狀。疼痛可以是鈍痛、燒灼痛、刺痛、刀割痛等多種疼痛表現(xiàn)，大都晚間加劇。感覺異?？杀憩F(xiàn)為麻木、發(fā)冷、蟻行、蟲爬、發(fā)熱、燒灼、觸電樣等感覺。深感覺（關(guān)節(jié)位置覺與振動(dòng)覺）障礙一般很輕微。還可有溫、痛覺的減退或缺失，隨著癥狀的加重，可以發(fā)生肢體遠(yuǎn)端部位遭受各種意外損傷而全然不知的情況，如燙傷、熱水燒傷、足部外傷引起潰瘍等等。自主神經(jīng)病變引起的足不出汗，致皮膚干裂，更易促進(jìn)潰瘍發(fā)生。足部潰瘍的繼發(fā)感染與動(dòng)脈血栓形成可造成壞死和壞疽，導(dǎo)致最終截肢。如受累的是粗大纖維，則主要影響關(guān)節(jié)位置覺和振動(dòng)覺。出現(xiàn)步態(tài)與站立不穩(wěn)的癥狀，閉目時(shí)更為明顯，即感覺性共濟(jì)失調(diào)。患者常訴有踩棉花感或地板異樣感。由于行動(dòng)不穩(wěn)容易造成跌倒、外傷甚至骨折。臨床上，細(xì)小纖維受損更為多見，但最為常見的是細(xì)小纖維和粗大纖維同時(shí)受累的混合型病里例。運(yùn)動(dòng)障礙如遠(yuǎn)端的無力、手與足的小肌肉萎縮，一般出現(xiàn)在疾病后期。

（二）自主神經(jīng)病變:

自主神經(jīng)病變往往很少單獨(dú)出現(xiàn)，常伴有軀體性神經(jīng)病變。反之，有軀體性神經(jīng)病變的糖尿病病例中，通過功能檢查，發(fā)現(xiàn)某些程度自主神經(jīng)功能障礙的發(fā)病率可高達(dá)40%?？墒且坏┏霈F(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙的臨床癥狀，則預(yù)后可能就比較差。

1. 心血管系統(tǒng)

（1）直立性低血壓：當(dāng)患者從臥位起立時(shí)，若站位的收縮壓較臥位時(shí)下降大于30mmHg以上，則稱為直立性低血壓。

（2）靜息時(shí)心動(dòng)過速：靜息時(shí)心率90～100次/分，有的達(dá)130次/分。

（3）無痛性心肌梗塞：是心臟自主神經(jīng)功能障礙最為嚴(yán)重的表現(xiàn)。

（4）猝死：在患有嚴(yán)重自主神經(jīng)病變的糖尿病患者中，有呼吸、心跳驟停的事件發(fā)生。

2. 胃腸道系統(tǒng)：糖尿病胃輕癱可表現(xiàn)為惡心、食后腹脹腹痛、早飽、嘔吐等。糖尿病人大多有便秘，但也有少數(shù)病人發(fā)生腹瀉，或腹瀉、便秘交替。

3. 泌尿生殖系統(tǒng)和糖尿病性膀胱病變：膀胱功能障礙可見于37-50%的糖尿病患者。與自主神經(jīng)病變相關(guān)的膀胱癥狀包括排尿不暢，尿流量減少、、殘余尿多、尿不盡、尿潴留、有時(shí)尿失禁，容易并發(fā)尿路感染。生殖系統(tǒng)表現(xiàn)為男性性欲減退、陽痿。所報(bào)道的發(fā)病率為30-75%。陽痿可能是糖尿病自主神經(jīng)病變的最早癥狀。。

4. 出汗異常: 汗腺支配神經(jīng)功能障礙是糖尿病自主神經(jīng)病變的一個(gè)常見癥狀。主要表現(xiàn)為四肢末端少汗，但往往同時(shí)伴有軀干部位的多汗。

（三）急性疼痛性神經(jīng)病變

此型少見，主要發(fā)生于病情控制不良的糖尿病患者。急性發(fā)病的劇烈疼痛和痛覺過敏，在下肢遠(yuǎn)端最為顯著，也可波及整個(gè)下肢、軀干或手部。常伴有肌無力、萎縮、體重減輕與抑郁，有些病人呈神經(jīng)病性惡液質(zhì)。此型對(duì)胰島素治療的效果較好，但恢復(fù)的時(shí)間常較長(zhǎng)。

（四）腦神經(jīng)病變

在糖尿病性單一腦神經(jīng)病變中，最常見的是動(dòng)眼神經(jīng)麻痹。起初表現(xiàn)為復(fù)復(fù)視，幾天內(nèi)回進(jìn)展為完全的眼肌麻痹，還會(huì)出現(xiàn)上瞼下垂和瞳孔散大。糖尿病性動(dòng)眼神經(jīng)麻痹一般在6-12周內(nèi)自發(fā)恢復(fù)，但可以有復(fù)發(fā)或發(fā)生雙側(cè)的病變。

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實(shí)驗(yàn)室檢查和特殊檢查：

（一）神經(jīng)肌電圖檢查

神經(jīng)肌電圖檢查對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病的診斷有一定價(jià)值，可發(fā)現(xiàn)亞臨床神經(jīng)損害，在糖尿病早期，甚至出現(xiàn)臨床癥狀之前已有明顯變化，故有早期診斷價(jià)值。

（二）心血管自主神經(jīng)損傷的有關(guān)檢查：

1．休息時(shí)心率：心血管系植物神經(jīng)病變休息時(shí)心率多大于90次/分。

2. 深呼吸時(shí)每分鐘心率差。病人平臥位，先訓(xùn)練每分鐘深呼吸六次，記錄Ⅱ?qū)?lián)心電圖上單次深吸及深呼時(shí)最大與最小的心搏間距(R—R間期)，分別計(jì)算深呼及深吸時(shí)每分鐘心率的差(呼吸差)，正常人50歲以下呼吸差大于15次/分，50～60歲大于10～15次/分，若小于10次 /分為異常。

3．乏氏動(dòng)作反應(yīng)指數(shù)。囑病人深吸氣后掩鼻閉口用力作呼氣動(dòng)作，即乏氏動(dòng)作15秒，然后放松自然呼氣10秒，同時(shí)記錄心電圖，測(cè)定在乏氏動(dòng)作后最大的R—R間期與乏氏動(dòng)作時(shí)最小的R—R間期的比值，為乏氏動(dòng)作反應(yīng)指數(shù)。正常人應(yīng)大于或等于1.21，若小于或等于1.10為異常。

4．立臥位時(shí)每分鐘心率差。記錄平臥位Ⅱ?qū)?lián)心電圖后，于5秒鐘內(nèi)迅速立起，并繼續(xù)記錄心電圖。測(cè)定立位時(shí)與臥位時(shí)R—R間期，計(jì)算出立位與臥位時(shí)每分鐘心率之差(立臥差)。正常大于15次/分，若小于15次/分為異常。

5． 站立后第30次與第15次心搏R—R間期比值(30/15比值)。正常人30/15比值大于或等于1.03，若小于1.03為異常。

6．直立性低血壓試驗(yàn)。若站位的收縮壓較臥位時(shí)下降大于30mmHg以上，則稱為直立性低血壓。

7. SPECT：Cosson等報(bào)道，用間碘苯甲胍（MIBG）單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描方法能反映心臟交感神經(jīng)病變，此方法較上述方法能更早、更敏感地反映心臟自主神經(jīng)病變，其缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴，有放射性。

上述指標(biāo)中以呼吸差、立臥差，乏氏動(dòng)作反應(yīng)指數(shù)及30/15比值較敏感。

（三）胃腸自主神經(jīng)功能檢查：①胃排空測(cè)量：目前以胃排空的閃爍圖最敏感且能用于臨床的方法。②測(cè)壓法可發(fā)現(xiàn)近端胃和胃竇部動(dòng)力減低，持續(xù)低幅胃竇運(yùn)動(dòng)，高幅幽門收縮。③胃電圖。

（四）膀胱功能檢測(cè)：膀胱超聲測(cè)定殘余尿量，糖尿病自主神經(jīng)病變膀胱殘余尿量增加。尿流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)。用尿道流量計(jì)、膀胱測(cè)壓、神經(jīng)傳導(dǎo)速度和國(guó)際前列腺癥狀計(jì)分（IPSS）來評(píng)價(jià)尿道-膀胱的自主神經(jīng)功能可發(fā)現(xiàn)異常。

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診斷鑒別

（一）糖尿病神經(jīng)病變的臨床診斷

包括三個(gè)步驟：

1.糖尿病的診斷。

2.神經(jīng)病變的診斷。

3.神經(jīng)病變與與糖尿病關(guān)系的確定。臨床上，不論糖尿病病程的長(zhǎng)短，均應(yīng)考慮糖尿病性神經(jīng)病變可能。根據(jù)病史，典型的臨床表現(xiàn)，典型病例診斷較容易，必要時(shí)可行神經(jīng)功能測(cè)定。在糖尿病患者發(fā)生的神經(jīng)病變不能輕易地認(rèn)為都是糖尿病神經(jīng)病變，其他原因引起的神經(jīng)病變也可以并存在糖尿病患者身上。由于糖尿病性神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查與特殊檢查均缺乏特異性。所以，糖尿病神經(jīng)病變的診斷必須有糖尿病證據(jù)；根據(jù)臨床表現(xiàn)及有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查有糖尿病神經(jīng)病變的證據(jù)；除外其他原因引起的神經(jīng)病變后才可確診，并根據(jù)病變累及的神經(jīng)類型和部位進(jìn)行分型。

（二）、鑒別診斷：

1．對(duì)稱性周圍神經(jīng)受損：應(yīng)注意與中毒性末梢神經(jīng)病變、感染性多發(fā)性神經(jīng)根炎等鑒別。前者常有藥物中毒或農(nóng)藥接觸史，疼痛癥狀較突出。后者常急性或亞急性起病，病前多有呼吸道或腸道感染史，表現(xiàn)為四肢對(duì)稱性弛緩性癱瘓，運(yùn)動(dòng)障礙重，感覺障礙輕，1~2周后有明顯的肌萎縮。腦脊液蛋白定量增高，細(xì)胞數(shù)正?；蜉p度增高。

2．非對(duì)稱性周圍神經(jīng)損傷：應(yīng)注意與脊髓腫瘤，脊椎骨質(zhì)增生壓迫神經(jīng)等病變鑒別，相應(yīng)節(jié)段脊椎照片或CT、MRI有助于診斷。

3．腹瀉應(yīng)注意與胃腸道炎癥、腫瘤等鑒別：糖尿病腹瀉水樣便多見，無粘液膿血，腹瀉前可有痙攣性腹痛伴腸鳴增多，排便后癥狀可好轉(zhuǎn)，大便常規(guī)及培養(yǎng)無炎性成分及細(xì)菌生長(zhǎng)。必要時(shí)腸鏡等檢查有助于鑒別。

4．心臟自主神經(jīng)功能紊亂應(yīng)與其他心臟器質(zhì)性病變鑒別，但后者無糖尿病史，血糖正常而常存相應(yīng)病的病狀及體征。