糖尿病腎臟病變：
糖尿病腎臟病變是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，糖尿病腎病為糖尿病主要的微血管并發(fā)癥，主要指糖尿病性腎小球硬化癥，一種以血管損害為主的腎小球病變。早期多無癥狀，血壓可正常或偏高。 其發(fā)生率隨著糖尿病的病程延長(zhǎng)而增高。糖尿病早期腎體積增大，腎小球?yàn)V過率增加，呈高濾過狀態(tài)，以后逐漸出現(xiàn)間隙蛋白尿或微量白蛋白尿，隨著病程的延長(zhǎng)出現(xiàn)持續(xù)蛋白尿、水腫、高血壓、腎小球?yàn)V過率降低，進(jìn)而腎功能不全、尿毒癥，是糖尿病主要的死亡原因之一。
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癥狀體征：
糖尿病高血壓患者，并發(fā)心腦血管疾病比例明顯高于無高血壓患者。糖尿病并發(fā)高血壓還容易發(fā)生腦血管意外，冠心病及高血壓性心臟病，糖尿病腎臟病變，眼底病變，周圍動(dòng)脈硬化及壞疽。
1.蛋白尿早期糖尿病腎病無臨床蛋白尿，只有用放射免疫方法才能檢測(cè)出微量蛋白尿。臨床糖尿病腎病早期惟一的表現(xiàn)為蛋白尿，蛋白尿從間歇性逐漸發(fā)展為持續(xù)性。
2.水腫臨床糖尿病腎病早期一般沒有水腫，少數(shù)病人在血漿蛋白降低前，可有輕度水腫。若大量蛋白尿，血漿蛋白低下，水腫加重，多為疾病進(jìn)展至晚期表現(xiàn)。
3.高血壓在1型無腎病的糖尿病病人中高血壓患病率較正常人并不增加，2型糖尿病病人伴高血壓較多，但若出現(xiàn)蛋白尿時(shí)高血壓比例也升高，在有腎病綜合征時(shí)病人伴有高血壓，此高血壓大多為中度，少數(shù)為重度。
4.腎功能衰竭糖尿病腎病進(jìn)展快慢有很大的差異。有的病人輕度蛋白尿可持續(xù)多年，但腎功能正常，有的病人尿蛋白很少，可快速發(fā)展出現(xiàn)腎病綜合征，腎功能逐漸惡化，最終出現(xiàn)尿毒癥。
5.貧血有明顯氮質(zhì)血癥的病人，可有輕度的貧血。
6.其他臟器并發(fā)癥表現(xiàn)心血管病變?nèi)缧牧λソ?、心肌梗死。神?jīng)病變?nèi)缰車窠?jīng)病變。累及自主神經(jīng)時(shí)可出現(xiàn)神經(jīng)源性膀胱。視網(wǎng)膜病變，糖尿病腎病嚴(yán)重時(shí)幾乎100%合并視網(wǎng)膜病變，但有嚴(yán)重視網(wǎng)膜病變者不一定有明顯的腎臟病變。當(dāng)糖尿病腎病進(jìn)展時(shí)，視網(wǎng)膜病變常加速惡化。
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糖尿病腎臟病變分期：
Mogensen曾根據(jù)1型糖尿病腎功能和結(jié)構(gòu)病變的演進(jìn)及臨床表現(xiàn)將1型糖尿病腎病分為5期，這在一定程度上也適用于2型糖尿病腎病。
Ⅰ期：表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率增高和腎體積增大，新診斷的1型糖尿病人就已有這種改變，與此同時(shí)腎血流量和腎小球毛細(xì)血管灌注及內(nèi)壓均增高。這種糖尿病腎臟受累的初期改變與高血糖水平一致，是可逆的，經(jīng)過胰島素治療可以恢復(fù)，但不一定能完全恢復(fù)正常。這一期沒有病理組織學(xué)的損害。
Ⅱ期靜息期：即正常白蛋白尿期。這期尿白蛋白排出率(UAE)正常(<20μg/min或24h)，運(yùn)動(dòng)后UAE增高但休息后可恢復(fù)。這一期腎小球已出現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變，GBM增厚和系膜基質(zhì)增加，GFR多高于正常并與血糖水平一致，GFR>150ml/min或UAE>30μg/min的病人以后更易發(fā)展為臨床糖尿病腎病。Ⅰ、Ⅱ期病人的血壓多正常。
Ⅲ期隱形期：也叫早期糖尿病腎病期(incipientDN)。據(jù)對(duì)一組糖尿病人長(zhǎng)隨診的結(jié)果，早期糖尿病腎病的發(fā)病率為16%，多發(fā)生于病程>5年的糖尿病人，并隨病程而上升。主要表現(xiàn)為UAE持續(xù)高于20～200μg/min(相當(dāng)于30～300mg/24h)，初期UAE20～70μg/min時(shí)GFR開始下降并接近正常(130ml/min)。高濾過和長(zhǎng)期代謝控制不良可能是病人持續(xù)微量白蛋白尿的原因。這一期病人血壓輕度升高，降低血壓可部分減少尿微量白蛋白的排出。病人的GBM增厚和系膜基質(zhì)增加更加明顯，已有腎小球結(jié)節(jié)型和彌漫型病變以及小動(dòng)脈玻璃樣變，并已出現(xiàn)腎小球荒廢。
Ⅳ期：臨床糖尿病腎病或顯性糖尿病腎病(overtDN)期。這期的特點(diǎn)一是大量白蛋白尿，UAE>200μg/min或持續(xù)性尿蛋白>0.5g，為非選擇性蛋白尿。二是有血壓增高。約3/4病人出現(xiàn)高血壓。病人的GBM明顯增厚，系膜基質(zhì)增寬，荒廢的腎小球增多(平均占36%)，殘余腎小球代償性肥大。彌漫型腎損害病人的尿蛋白與腎小球病理?yè)p害一致，嚴(yán)重者每天尿蛋白量>2.0g，往往同時(shí)伴有輕度鏡下血尿和少量管型，而結(jié)節(jié)型病人尿蛋白量與其病理?yè)p害程度之間沒有關(guān)系。臨床糖尿病腎病的特點(diǎn)，不像其他腎臟疾病的蛋白尿，不因GFR的下降而減少。隨著大量尿蛋白丟失可出現(xiàn)低蛋白血癥和水腫，但典型的糖尿病腎病“三聯(lián)征”——大量蛋白尿(>3.0g/24h)、水腫和高血壓，只見于30%的糖尿病腎病患者。糖尿病腎病水腫多比較嚴(yán)重，對(duì)利尿藥反應(yīng)差，其原因除血漿蛋白低外，至少部分是由于糖尿病腎病的鈉潴留比其他原因的腎病綜合征嚴(yán)重。這是因?yàn)樘悄虿∧I病患者腎小管功能障礙出現(xiàn)較早，近曲小管對(duì)水、鈉重吸收增加。此外胰島素改變了組織中Na+，K+的轉(zhuǎn)運(yùn)，無論是1型病人注射的胰島素或2型病人本身的高胰島素血癥，長(zhǎng)期高胰島素水平能直接增加遠(yuǎn)曲小管對(duì)鈉的重吸收，使水腫加重，高鈉飲食鈉潴留更明顯。這一期病人的GFR開始下降，但大多數(shù)病人血肌酐水平不高。
Ⅴ期：即終末期腎功能衰竭。由于腎小球基膜廣泛增厚，腎小球毛細(xì)血管腔進(jìn)行性狹窄和更多的腎小球荒廢，腎臟濾過功能進(jìn)行性下降，平均每月約下降1ml/min，導(dǎo)致氮質(zhì)血癥和腎功能衰竭，最后病人的GFR多<10ml/min，血肌酐或尿素氮顯著增高。此期尿蛋白仍持續(xù)存在，使低蛋白血癥不斷加重，并伴有嚴(yán)重的高血壓和水腫。病人普遍有氮質(zhì)血癥引起的胃腸道反應(yīng)如食欲減退、惡心嘔吐和貧血，并可繼發(fā)嚴(yán)重的高血鉀、代謝性酸中毒和低鈣搐搦，還可繼發(fā)尿毒癥性神經(jīng)病變和心肌病變。這些嚴(yán)重的合并癥常是糖尿病腎病尿毒癥病人致死的原因。
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病理生理：
1.代謝紊亂包括糖代謝紊亂和脂代謝紊亂，主要為高血糖。
(1)腎小球組織蛋白的非酶糖化：蛋白質(zhì)的非酶糖化可改變GBM和系膜區(qū)基質(zhì)蛋白的理化特性，促進(jìn)GBM通透性增加、GBM增厚和系膜區(qū)基質(zhì)增加。上述作用已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用氨基胍直接阻斷組織蛋白的非酶糖化而證實(shí)。
(2)山梨醇旁路代謝的活化：可損害腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和足突的功能和結(jié)構(gòu)，破壞GBM結(jié)構(gòu)的完整性，尿蛋白排泄增加。醛糖還原抑制劑對(duì)其有一定的防治作用。
(3)蛋白激酶C活性增加：高血糖可激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C信息傳導(dǎo)途徑，導(dǎo)致一系列生化和病理生理改變，參與DN的發(fā)生和發(fā)展。應(yīng)用其拮抗藥或抑制劑可一定程度上防治DN的發(fā)生。
(4)高血糖可使腎小球系膜細(xì)胞表達(dá)和合成膠原蛋白(Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅳ型膠原蛋白)，層黏蛋白及纖維連接蛋白等增加，加之非酶糖化使上述蛋白的降解減慢，促進(jìn)系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)增加和擴(kuò)張。
(5)細(xì)胞因子：體外試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及一些臨床病理分子生物學(xué)研究報(bào)道，高血糖可使腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞(主要包括系膜細(xì)胞和腎小管細(xì)胞等)表達(dá)和合成多種細(xì)胞因子如β-轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、腫瘤壞死因子(TNF)、內(nèi)皮素(ET)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)及白介素-8(IL-8)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)等增加，因此在細(xì)胞因子水平阻斷其病理作用，是今后值得研究的防治DN的重要途徑之一。
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2.高脂血癥脂質(zhì)代謝紊亂參與了腎小球硬化(包括DN)和腎小管的損傷，近年來對(duì)此已引起廣泛重視。糖尿病患者常伴有脂質(zhì)代謝紊亂，DN的出現(xiàn)進(jìn)一步加重之，尤其糖尿病患者與非糖尿病患者相比常伴氧化和糖化修飾的LDL增高。高脂血癥促進(jìn)腎小球硬化的機(jī)制可能為：
①脂質(zhì)在腎小球和腎間質(zhì)沉積，沉積的脂質(zhì)可進(jìn)一步被氧化和糖化，巨噬細(xì)胞向腎小球聚集，吞噬攝取已被修飾的LDL，轉(zhuǎn)為泡沫細(xì)胞，促進(jìn)腎小球硬化；
②巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子如：PDGF、IGF-1、TGF-β和TNF等增加，進(jìn)一步刺激系膜細(xì)胞增殖和分泌細(xì)胞外基質(zhì)；釋放各種化學(xué)趨化因子使巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞在系膜區(qū)聚集；巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞釋放活性氧使沉積的LDL進(jìn)一步氧化，介導(dǎo)腎小球和腎間質(zhì)的損傷，氧化LDL尚通過作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞而使腎小球內(nèi)壓增高；
③有學(xué)者認(rèn)為高脂血癥對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有直接的毒性作用，同時(shí)亦刺激系膜細(xì)胞增殖。
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3.腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變對(duì)DN的影響1982年Brenner和Hostetter等提出腎小球高濾過學(xué)說，他們認(rèn)為：在各種基礎(chǔ)疾病引致腎小球高濾過后，持續(xù)的腎小球高灌注、高濾過，其中尤其是腎小球跨壁毛細(xì)血管靜水壓升高，可損害腎小球，加速腎小球硬化和腎功能衰竭。近年來許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究提示腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變?cè)贒N的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，甚至可能是DN的始動(dòng)因素。多年來人們一直注意到1型糖尿病的早期存在腎小球高濾過，其腎小球?yàn)V過率(GFR)可較正常人增高15%～40%，最近對(duì)2型糖尿病進(jìn)行了較多的研究，亦發(fā)現(xiàn)相似的現(xiàn)象，有報(bào)告新診斷的2型糖尿病伴血壓正常、無蛋白尿者45%存在腎小球高濾過，濾過分?jǐn)?shù)亦增加，提示腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓增加。Mogensen等提出糖尿病伴腎小球高濾過者較無高濾過者易發(fā)生蛋白尿和腎小球硬化，但尚有爭(zhēng)議；Sampson等報(bào)道，6例僅有單側(cè)腎臟(該腎代償性高濾過和腎小球囊內(nèi)高壓)的1型糖尿病患者皆發(fā)生DN；臨床還發(fā)現(xiàn)糖尿病伴單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄的患者，未狹窄一側(cè)腎臟發(fā)生典型的DN形態(tài)學(xué)改變，而狹窄側(cè)腎臟(該腎GFR和腎小球內(nèi)壓明顯低于對(duì)側(cè))則受到保護(hù)而未發(fā)生明顯DN改變；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦顯示相似的結(jié)果，早期糖尿病大鼠整個(gè)腎臟及單個(gè)腎單位的GFR較正常大鼠增加40%，腎臟人球血管阻力的降低可使腎小球毛細(xì)血管血流增加和促使全身血壓易傳遞影響到腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)，結(jié)果GFR和腎小球內(nèi)壓增加；有作者進(jìn)一步研究單側(cè)腎動(dòng)脈鉗夾對(duì)DN的影響，結(jié)果顯示未用夾子血壓正常的糖尿病大鼠雙側(cè)腎小球病變一致，而采用單側(cè)腎動(dòng)脈鉗夾的糖尿病大鼠兩側(cè)腎臟病變明顯不一致，未用腎動(dòng)脈夾側(cè)腎臟受全身血壓的影響，其腎小球病變比較嚴(yán)重，而用動(dòng)脈夾側(cè)腎臟病變明顯較輕；給糖尿病動(dòng)物飼以高蛋白飲食，致GFR進(jìn)一步升高，加速GBM增厚、系膜區(qū)擴(kuò)張和蛋白尿增加。而應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或TA1受體拮抗藥抑制腎內(nèi)Ang-Ⅱ形成，相對(duì)擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈，明顯降低腎小球內(nèi)高壓，可顯著預(yù)防或延緩糖尿病動(dòng)物蛋白尿排泄增加和腎小球硬化的發(fā)生和進(jìn)展。