CAR-T細胞的全稱是嵌合抗原受體T細胞（Chimeric antigen receptor T cell），縮寫即為CAR T cells，翻譯過來就是CAR-T細胞。CAR-T細胞是一種基因改造后的自體T細胞，通過基因改造技術(shù)將特定抗原受體的基因整合到T細胞內(nèi)，從而使T細胞表面產(chǎn)生嵌合抗原受體，得到嵌合抗原受體T細胞。下圖就是CAR-T細胞治療的過程，可以看出T細胞來自患者自體血液，通過基因改造技術(shù)得到嵌合抗原受體T細胞（c即為嵌合抗原受體），最后將得到的CAR-T細胞輸回患者體內(nèi)。

嵌合抗原受體（CAR）是什么？

想必不少讀者看到這里，大概明白了CAR-T細胞到底是什么細胞，但是對這個“嵌合抗原受體”還是有些迷糊。為什么叫嵌合呢？這里的嵌合抗原受體就是CAR-T細胞表面的一圈具有抗原識別功能的小“十字架”（上圖中的c），本質(zhì)仍是一種蛋白質(zhì)。而嵌合的意思就是因為這種受體不僅具有原T細胞的活化功能，同時還具有新的抗原識別功能。因此CAR-T細胞療法就是CAR-T細胞在進入患者體內(nèi)后，其細胞表面的嵌合抗原受體識別體內(nèi)的癌細胞，從而對癌細胞進行攻擊達到治療目的。嵌合抗原受體的另一個重要作用，讓CAR-T細胞只識別攻擊癌細胞的表面抗原，而不會誤傷健康細胞。

嵌合抗原受體（CAR）是如何產(chǎn)生的

那么嵌合抗原受體是如何產(chǎn)生的呢？T細胞經(jīng)歷了什么改造呢？這里就涉及到了很重要的一步——基因改造。T細胞從患者體內(nèi)血液收集得到后，會在體外接受刺激擴增，并通過病毒載體轉(zhuǎn)染特定的基因，成為CAR-T細胞?；蚋脑旒夹g(shù)環(huán)節(jié)需要通過病毒載體，因此最后得到的CAR-T細胞產(chǎn)品有可能會出現(xiàn)微生物安全性的問題，例如外源病毒因子污染、載體來源復(fù)制型病毒（RCR/RCL）的產(chǎn)生等。

我國的食品藥品檢定研究院在2018年6月5日發(fā)布了《CAR-T細胞治療產(chǎn)品質(zhì)量控制檢測研究及非臨床研究考慮要點》，其中就轉(zhuǎn)染T細胞的病毒載體的純化及濃縮工藝、質(zhì)量控制檢測及如何保存等進行了規(guī)定。由此可見，CAR-T細胞的制備工藝中所使用的病毒載體，其生物安全性及制備保存等均有一定難度。

非病毒載體制備CAR-T技術(shù)

CAR-T治療的成本高價格貴是老百姓一直關(guān)注的問題，之所以價格貴是因為制劑生產(chǎn)時所必需的病毒載體和質(zhì)粒等重要原料均為國外采購。所以，使最終成藥本地化、國產(chǎn)化，才不能被“卡脖子”。為了減少CAR-T細胞制備過程中的工藝難度，國內(nèi)已經(jīng)將目標盯準了非病毒載體并取得了一定收獲。

2019年，我國的科學(xué)家錢其軍教授團隊研發(fā)的非病毒載體?CD19 CAR-T細胞注射液（BZ019）榮獲該年度的“中國醫(yī)藥生物技術(shù)十大進展”。錢其軍指出，這種以非病毒載體體系制備得到的CAR-T細胞治療產(chǎn)品，在安全性、有效性和成本方面相比較于病毒載體體系均具有一定優(yōu)勢。此項CAR-T細胞治療產(chǎn)品已獲得藥監(jiān)局許可，并已啟動臨床項目計劃。

目前世界各地正在進行500多項臨床試驗，研究可用于癌癥治療的CAR-T細胞，以擴大CAR-T細胞的準確性和療效。美國佐治亞理工學(xué)院的Gabe Kwong教授團隊發(fā)現(xiàn)熱量刺激CAR-T細胞可以破壞腫瘤并防止復(fù)發(fā)。此項研究已經(jīng)發(fā)表在《Nature Biomedical Engineering》上。

此項研究中Gabe Kwong教授團隊將激光脈沖在小鼠體外發(fā)射到腫瘤所在的地方，小鼠體內(nèi)腫瘤處的金納米棒會將光波轉(zhuǎn)化為局部較為溫和的熱量，將局部溫度提高到40-42攝氏度。此溫度剛好可以激活T細胞的開關(guān)，同時不會過熱損害健康組織或T細胞。研究發(fā)現(xiàn)激光脈沖一旦開啟后，T細胞隨即激活，開始表達相關(guān)的抗癌蛋白質(zhì)。研究結(jié)果表明，熱控CAR-T細胞治愈了小鼠模型的癌癥，此方法不僅縮小了腫瘤，還防止了復(fù)發(fā)。

此項研究的創(chuàng)新之處在于腫瘤內(nèi)CAR-T細胞的活動可以通過安插在細胞內(nèi)的相關(guān)基因進行光熱控制，這些基因開關(guān)會觸發(fā)其他基因的表達，以應(yīng)對溫度升高（40-40°C），這是團隊過去三年來一直在努力的。Gabe Kwong教授表示他們未來將使用聚焦超聲波進行熱控研究，因為聚焦超聲波完全無創(chuàng)，可以針對體內(nèi)的任何部位。激光的局限性之一是穿透身體能力有限，對于體內(nèi)的深層惡性腫瘤使用此方法可能會受限。

Gabe Kwong教授說除了一個對熱量做出反應(yīng)的基因開關(guān)外，他們的研究團隊還對T細胞進行了一些升級，可以精確控制細胞內(nèi)的工程蛋白質(zhì)（細胞因子和雙特異性T細胞參與者）的生產(chǎn)以刺激免疫系統(tǒng)。

目前，國內(nèi)已開啟“CAR-T細胞治療元年”，復(fù)興凱特的CAR-T細胞治療產(chǎn)品阿基侖塞注射液與藥名巨諾的靶向CD19的CAR-T細胞產(chǎn)品瑞基奧侖賽注射液均獲得國家藥監(jiān)局批準上市。相信不久之后，會有第三個、第四個…第n個患者接受CAR-T細胞療法后治愈，“120萬”的天價藥物隨著工藝技術(shù)的迭代也會降下來，可以讓更多普通百姓也能“看得起病，用得起藥”！