衰老是自然界的常見(jiàn)現(xiàn)象，伴隨著生命周期中遺傳損傷的累積，以及DNA損傷和修復(fù)之間失衡導(dǎo)致的基因突變。

機(jī)體衰老過(guò)程中出現(xiàn)九個(gè)特征：基因組不穩(wěn)定性、端粒消耗、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的丟失、營(yíng)養(yǎng)吸收能力下降、線粒體異常、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞通訊的改變。

衰老是細(xì)胞對(duì)內(nèi)源性和外源性壓力的反應(yīng)，并限制了受損和衰老細(xì)胞的修復(fù)和更新。DNA損傷、端?？s短、致癌損傷、代謝應(yīng)激、染色質(zhì)重塑、表觀遺傳學(xué)改變和線粒體功能障礙等有害刺激均可誘導(dǎo)其發(fā)生。衰老是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，漸進(jìn)的，多步驟的，最終不可逆。

成體干細(xì)胞，存在于身體的不同組織中，為器官提供生長(zhǎng)和再生的能力，以在其有生之年維持體內(nèi)平衡?；钪挠袡C(jī)體的再生能力取決于其干細(xì)胞取代受損組織或破損細(xì)胞的能力和潛力，故而干細(xì)胞的衰老，導(dǎo)致了機(jī)體整體的衰老。所有的衰老現(xiàn)象--組織退化--都可以被解釋為機(jī)體干細(xì)胞水平上的衰老跡象。?

成體干細(xì)胞的衰老

（一）造血干細(xì)胞（HSC）的衰老改變

俄國(guó)科學(xué)家Alexander A.Maximow在1908年柏林的一次血液病大會(huì)上的提出干細(xì)胞的概念，并于1909年正式發(fā)表闡述干細(xì)胞內(nèi)涵的文章。但現(xiàn)代干細(xì)胞研究始于1963年，Lou Siminovitch團(tuán)隊(duì)建立了檢測(cè)造血干細(xì)胞的方法，并在小鼠的骨髓中發(fā)現(xiàn)了造血干細(xì)胞（HSC）。

（恩大DIVA全自動(dòng)液態(tài)樣本分裝系統(tǒng)+二氧化碳細(xì)胞培養(yǎng)箱）

1，免疫衰老

骨髓中的造血干細(xì)胞分化產(chǎn)生整個(gè)免疫系統(tǒng)的免疫細(xì)胞。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)無(wú)法產(chǎn)生保護(hù)性免疫，伴隨著免疫系統(tǒng)的保真度（fidelity）和效能（efficiency）下降，被稱為免疫衰老。免疫衰老的一個(gè)主要特征是炎癥和抗炎網(wǎng)絡(luò)之間的失衡，伴隨著持續(xù)的低度炎癥和對(duì)自身免疫反應(yīng)的更大易感性。

免疫系統(tǒng)的衰老，根源在于HSC的老化。造血系統(tǒng)的老化表現(xiàn)為適應(yīng)性免疫系統(tǒng)和先天免疫系統(tǒng)的功能衰退，這種免疫細(xì)胞的衰老導(dǎo)致對(duì)病原微生物的高度易感性、疫苗接種的低效，以及對(duì)自身免疫和血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)展的易感性增加。通過(guò)T細(xì)胞和B細(xì)胞共缺陷小鼠移植HSC的實(shí)驗(yàn)，證明機(jī)體衰老時(shí)免疫系統(tǒng)的表型和功能變化主要是HSC在衰老過(guò)程中功能變化的結(jié)果，并且在很大程度上獨(dú)立于胸腺的功能。

2，造血干細(xì)胞的衰老

大多數(shù)造血干細(xì)胞（HSC）在動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)下是靜止的，很少進(jìn)行周期自我更新或分化為子代的細(xì)胞。造血受到內(nèi)在和外在機(jī)制的嚴(yán)格調(diào)控，這兩種機(jī)制平衡了靜止、自我更新和分化，以維持正常的多譜系細(xì)胞的穩(wěn)定和系統(tǒng)重建。

隨著每一次細(xì)胞分裂，HSC分化為血細(xì)胞的潛能下降，同時(shí)，潛能降低的子代造血祖細(xì)胞數(shù)量增加，以彌補(bǔ)單個(gè)干細(xì)胞功能的喪失。因此，造血干細(xì)胞自身的大量增殖，會(huì)導(dǎo)致造血干細(xì)胞的耗竭；而靜息狀態(tài)有利于維持造血干細(xì)胞的功能和年輕態(tài)干性。在多種慢性和生理相關(guān)的應(yīng)激狀態(tài)下，DNA結(jié)合蛋白的抑制子1（Id1）的缺失可以保護(hù)HSC免于耗盡，并促進(jìn)它們的靜止，因而靶向Id1可能會(huì)改善HSC在慢性應(yīng)激和衰老過(guò)程中的存活和功能。

（二）間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的衰老改變

1，年老MSC和年輕MSC的功能比較

人和小鼠一旦出生后，骨髓里面的MSC的含量持續(xù)下降，雖然身體機(jī)能在青春期達(dá)到巔峰，但是對(duì)于骨髓MSC來(lái)說(shuō)，MSC出道面世即是顛峰！

和年輕供體的MSC相比，年紀(jì)大的供體來(lái)源的MSC增殖能力明顯下降，老齡MSC的胞體因?yàn)樗ダ隙龃?。而且年紀(jì)大的供體來(lái)源的表達(dá)SA-β-gal陽(yáng)性MSC數(shù)量增多。MSC的抗氧化能力也隨著年紀(jì)增大而逐漸下降。年齡相關(guān)衰老的骨髓MSC多種膜蛋白也表達(dá)下降：CD13、CD29、CD44、CD73、CD90、CD105、CD146和CD166。有意思的是，MSC的成脂/成骨/成軟骨分化是MSC的一個(gè)基礎(chǔ)特性，并不受年齡的影響。成骨分化的效率和MSC的多項(xiàng)分化能力沒(méi)有必然的關(guān)聯(lián)性。

?

肥胖者脂肪組織來(lái)源的MSC由于氧化和代謝應(yīng)激的增加，這種應(yīng)激影響脂肪MSC線粒體，導(dǎo)致DNA損傷、端?？s短、增殖和干性減少（表現(xiàn)為NANOG、SOX2和OCT4的表達(dá)減少），增加凋亡和衰老。有趣的是，從皮下或內(nèi)臟脂肪等不同解剖部位分離的脂肪MSC的功能特性出現(xiàn)不同程度的差異。肥胖環(huán)境還導(dǎo)致特定的DNA甲基化，導(dǎo)致線粒體形狀和數(shù)量的變化，從而影響脂肪MSC細(xì)胞的功能特性，涉及脂肪生成、炎癥和免疫抑制。與年輕的MSC共培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞表達(dá)M2表型的標(biāo)記Arg1和IL-10，而與衰老的骨髓MSC共培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞表達(dá)M1相關(guān)的TNF-α。此外，年齡依賴性的脂肪生成增加，可能通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ2（PPAR-γ2）和CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（CCAAT/EBP）而導(dǎo)致SASP狀態(tài)。

?

來(lái)自不同年齡捐贈(zèng)者的BM-MSC的EV在其含量和免疫特征方面顯示出顯著的年齡差異。在小鼠模型中，來(lái)自年輕MSC的胞外囊泡（EV）含有更高水平的自噬相關(guān)mRNA和sirtuins，能使得衰老的造血干細(xì)胞（HSC）顯示出恢復(fù)的功能和活力。相反，來(lái)自老年捐贈(zèng)者的骨髓MSC釋放SASP，促進(jìn)了HSC的炎癥狀態(tài)而導(dǎo)致年輕HSC的功能損害。

2，MSC的年齡性衰老（老化）

MSC經(jīng)過(guò)一定數(shù)量的細(xì)胞分裂后進(jìn)入衰老，其形態(tài)學(xué)特征是細(xì)胞形態(tài)變大、不規(guī)則，最終停止增殖，而不適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)條件明顯加速了這一過(guò)程。老化的MSC降低了多項(xiàng)分化潛能和組織修復(fù)所需的生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生。衰老和氧化應(yīng)激可顯著增加骨髓細(xì)胞外小泡的miR-183-5p載量，導(dǎo)致細(xì)胞增殖減少、成骨分化減少，并通過(guò)降低血紅素加氧酶-1（Hmox1）活性介導(dǎo)MSC衰老。

?

衰老的MSC表現(xiàn)出克隆生成和增殖能力降低，分化潛能偏向脂肪生成而減弱了成骨生成。在體內(nèi)，MSC衰老意味著成骨能力降低，從而導(dǎo)致與年齡相關(guān)的疾病，如骨質(zhì)疏松癥。因此，MSC老化被認(rèn)為是骨折愈合隨年齡增長(zhǎng)而受損的原因。這也部分解釋了為何老年人容易出現(xiàn)骨質(zhì)酥松癥，也解釋了為何老年骨髓中的脂肪細(xì)胞增多。

MSC的年齡相關(guān)性細(xì)胞衰老有關(guān)，表現(xiàn)為增大、端?？s短或p53/p21介導(dǎo)的DNA損傷堆積，DNA甲基化或組蛋白乙?；軗p，ROS和一氧化氮(NO)水平升高。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）抑制劑5-氮雜胞苷（5-AZA）逆轉(zhuǎn)了MSC的衰老表型，細(xì)胞增殖率增加，氧化應(yīng)激產(chǎn)物積聚減少，DNA甲基化狀態(tài)降低。DNMT的抑制導(dǎo)致了活性狀態(tài)的組蛋白標(biāo)記的改變，并誘導(dǎo)了p16和p21啟動(dòng)子區(qū)域的CpG島去甲基化，上調(diào)p16和p21的表達(dá)。所有這些數(shù)據(jù)表明，DNMTs和HDACs在調(diào)節(jié)MSC衰老中起著關(guān)鍵作用。

3，衰老相關(guān)分泌表型（SASP）

SASP是一種將細(xì)胞衰老與組織功能障礙聯(lián)系起來(lái)的新機(jī)制。衰老細(xì)胞產(chǎn)生所謂的SASP分泌體，SASP通過(guò)自分泌/旁分泌調(diào)節(jié)環(huán)路來(lái)維持和放大衰老，涉及SASP產(chǎn)生細(xì)胞和周圍細(xì)胞，即SASP負(fù)責(zé)將衰老傳遞到相鄰細(xì)胞，從而引發(fā)致命的退行性疾病，并導(dǎo)致持續(xù)的低水平慢性炎癥（定義為炎性衰老）。SASP呈現(xiàn)出一種動(dòng)態(tài)的成分，包括促炎癥細(xì)胞因子（如IL-1α、IL-1β、IL-6和IL-8）、趨化因子、生長(zhǎng)因子和蛋白酶（如MMP-1、MMP-3和MMP-10），它們的組合取決于細(xì)胞類型、微環(huán)境和衰老誘導(dǎo)機(jī)制。

衰老的骨髓MSC出現(xiàn)SASP狀態(tài)，過(guò)度釋放SASP相關(guān)的外泌體，包括IL-6、IL-8、IFN-γ、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2、TIMP-2）；由這些分泌分子引起的全身性炎癥反應(yīng)降低了MSC的免疫調(diào)節(jié)功能，促進(jìn)了癌癥進(jìn)展。體內(nèi)骨髓衰老的MSC成脂分化增強(qiáng)，而成骨分化減弱，同時(shí)分泌外泌體（miRNA-146a）和SASP，刺激巨噬細(xì)胞的極化從M2型向M1型轉(zhuǎn)變，從而加劇了炎性衰老。

（三）衰老與炎癥：炎性衰老（inflammaging）

組織和細(xì)胞在活體細(xì)胞周轉(zhuǎn)和新陳代謝過(guò)程中產(chǎn)生的所有類型的物質(zhì)，包括細(xì)胞碎片、代謝物、不完全降解或非酶處理的產(chǎn)物，被稱為“分子垃圾”。為了處理分子垃圾和維持體內(nèi)的動(dòng)態(tài)平衡，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出幾種適應(yīng)性策略，如識(shí)別PAMP或MAMP（微生物相關(guān)分子模式），它們可以直接激活模式識(shí)別受體（PRRs）和下游的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。動(dòng)物中存在被稱為“自噬/有絲分裂吞噬”的救援機(jī)制，也是為了避免體內(nèi)細(xì)胞排泄物堆積不足，但是其功能在炎癥環(huán)境中變得有缺陷，包括泛素蛋白酶體系統(tǒng)的失調(diào)和DNA損傷反應(yīng)的激活等。

?

炎癥是抵御有害物質(zhì)入侵危及生命的一種防御機(jī)制，在兒童和成人時(shí)期維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，但慢性炎癥是心血管疾病、糖尿病、癌癥和阿爾茨海默病等年齡相關(guān)疾病的共同病理基礎(chǔ)，并可能是增加老年人大多數(shù)退行性疾病的發(fā)病率和死亡率的重要危險(xiǎn)因素。組織微環(huán)境的變化，如細(xì)胞碎片的積累，代謝和激素信號(hào)的系統(tǒng)性變化，也可能導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)展。單核/巨噬細(xì)胞系細(xì)胞對(duì)這些與年齡相關(guān)的變化至關(guān)重要，這些變化最終導(dǎo)致慢性炎癥性疾病的發(fā)展。

?

大多數(shù)與衰老相關(guān)的疾病都是由共同的和相互依存的條件導(dǎo)致的，這些條件包括：慢性低度炎癥、大分子/細(xì)胞器功能障礙、干細(xì)胞功能障礙和衰老細(xì)胞堆積。在動(dòng)物模型中遺傳和藥物消除衰老細(xì)胞可以延長(zhǎng)壽命并延緩與年齡相關(guān)的病理的發(fā)生。細(xì)胞水平上的衰老可能是炎癥的原因。隨著年齡的增長(zhǎng)，組織中積累的衰老細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子，即為“衰老相關(guān)分泌表型”（SASP），有助于炎癥的發(fā)生。因此，長(zhǎng)期以來(lái)，炎癥一直被認(rèn)為是許多組織癌癥發(fā)展的驅(qū)動(dòng)力。所以，消炎很重要！

版權(quán)聲明

我們尊重分享，文章、圖片均來(lái)源自網(wǎng)絡(luò)，版權(quán)歸原作者所有。如有異議，請(qǐng)聯(lián)系本篇作者（或平臺(tái)客服），我們會(huì)及時(shí)處理。