衰老是自然界的常見現(xiàn)象，伴隨著生命周期中遺傳損傷的累積，以及DNA損傷和修復(fù)之間失衡導(dǎo)致的基因突變。在這個(gè)衰老過程中，身體中的每個(gè)細(xì)胞和器官都會(huì)出現(xiàn)一定程度的功能衰退或惡化。例如，隨著年齡的增長(zhǎng)，皮膚失去彈性，傷口愈合的速度比童年時(shí)要慢，骨折時(shí)需要更長(zhǎng)的時(shí)間才能愈合。簡(jiǎn)而言之，受損組織或器官的再生能力降低是衰老的最顯著特征。

可以理解為，人類衰老的本質(zhì)是：隨著年齡增加，我們體內(nèi)干細(xì)胞的數(shù)量會(huì)逐漸減少，活力會(huì)逐漸下降。在新生命剛剛出生時(shí)，干細(xì)胞數(shù)量非常充沛;到30歲左右時(shí)，干細(xì)胞的儲(chǔ)存量只剩下出生時(shí)的一半;步入60歲以后，干細(xì)胞的數(shù)量更是明顯減少。

簡(jiǎn)要概論

機(jī)體衰老過程中出現(xiàn)九個(gè)特征：基因組不穩(wěn)定性、端粒消耗、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的丟失、營(yíng)養(yǎng)吸收能力下降、線粒體異常、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞通訊的改變。

衰老是細(xì)胞對(duì)內(nèi)源性和外源性壓力的反應(yīng)，并限制了受損和衰老細(xì)胞的修復(fù)和更新。DNA損傷、端?？s短、致癌損傷、代謝應(yīng)激、染色質(zhì)重塑、表觀遺傳學(xué)改變和線粒體功能障礙等有害刺激均可誘導(dǎo)其發(fā)生。衰老是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，漸進(jìn)的，多步驟的，最終不可逆。干細(xì)胞老化有幾個(gè)因素：端?？s短、INK4a/ARF基因位點(diǎn)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的下調(diào)、DNA損傷的積累、表觀遺傳學(xué)、線粒體結(jié)構(gòu)的變化、信號(hào)通路以及全身性因素。

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在許多人類組織中，隨著年齡的增長(zhǎng)，細(xì)胞分裂能力的下降似乎與端粒隨著細(xì)胞分裂而逐漸變短有關(guān)。端粒功能障礙通過激活細(xì)胞固有的檢查點(diǎn)和誘導(dǎo)干細(xì)胞的微觀和宏觀環(huán)境的改變來損害干細(xì)胞的功能。端粒的維持是基因組完整性的關(guān)鍵因素之一，端粒功能失調(diào)或功能缺陷會(huì)導(dǎo)致增殖組織再生障礙并加速衰老。

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組蛋白乙?；刂迫旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，從而影響基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。具有組蛋白脫乙?；?HDAC)活性的酶也在衰老過程中起作用，其中最重要的是SIRT1和SIRT2，它們的表達(dá)已被證明是年齡相關(guān)的。SIRT1在MSC生長(zhǎng)和分化中的作用隨著年齡的增長(zhǎng)而減弱。

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線粒體DNA（mtDNA）突變的積累與衰老之間存在重要聯(lián)系 。在衰老過程中發(fā)生線粒體DNA突變的積累，會(huì)導(dǎo)致呼吸鏈功能障礙。值得注意的是幾個(gè)信號(hào)通路，如腺嘌呤激活蛋白激酶（AMPK）通路和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT通路，以及過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1（PGC-1，是線粒體能量代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子）。

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成體干細(xì)胞，存在于身體的不同組織中，為器官提供生長(zhǎng)和再生的能力，以在其有生之年維持體內(nèi)平衡。活著的有機(jī)體的再生能力取決于其干細(xì)胞取代受損組織或破損細(xì)胞的能力和潛力，故而干細(xì)胞的衰老，導(dǎo)致了機(jī)體整體的衰老。所有的衰老現(xiàn)象--組織退化--都可以被解釋為機(jī)體干細(xì)胞水平上的衰老跡象。?

成體干細(xì)胞的衰老

（一）造血干細(xì)胞（HSC）的衰老改變

俄國(guó)科學(xué)家Alexander A.Maximow在1908年柏林的一次血液病大會(huì)上的提出干細(xì)胞的概念，并于1909年正式發(fā)表闡述干細(xì)胞內(nèi)涵的文章。但現(xiàn)代干細(xì)胞研究始于1963年，Lou Siminovitch團(tuán)隊(duì)建立了檢測(cè)造血干細(xì)胞的方法，并在小鼠的骨髓中發(fā)現(xiàn)了造血干細(xì)胞（HSC）。

免疫衰老

骨髓中的造血干細(xì)胞分化產(chǎn)生整個(gè)免疫系統(tǒng)的免疫細(xì)胞。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)無法產(chǎn)生保護(hù)性免疫，伴隨著免疫系統(tǒng)的保真度（fidelity）和效能（efficiency）下降，被稱為免疫衰老。免疫衰老的一個(gè)主要特征是炎癥和抗炎網(wǎng)絡(luò)之間的失衡，伴隨著持續(xù)的低度炎癥和對(duì)自身免疫反應(yīng)的更大易感性。

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免疫系統(tǒng)的衰老，根源在于HSC的老化。造血系統(tǒng)的老化表現(xiàn)為適應(yīng)性免疫系統(tǒng)和先天免疫系統(tǒng)的功能衰退，這種免疫細(xì)胞的衰老導(dǎo)致對(duì)病原微生物的高度易感性、疫苗接種的低效，以及對(duì)自身免疫和血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)展的易感性增加。通過T細(xì)胞和B細(xì)胞共缺陷小鼠移植HSC的實(shí)驗(yàn)，證明機(jī)體衰老時(shí)免疫系統(tǒng)的表型和功能變化主要是HSC在衰老過程中功能變化的結(jié)果，并且在很大程度上獨(dú)立于胸腺的功能。

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衰老細(xì)胞產(chǎn)生促炎介質(zhì)和蛋白酶，這被統(tǒng)稱為衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。SASP因子招募免疫細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞，并促進(jìn)炎癥。SASP誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞募集是一個(gè)基本的生理過程，它消除了不需要的細(xì)胞，并導(dǎo)致了發(fā)育和生理上必要的組織重建[21]。然而，如果這些促炎信號(hào)和炎癥過程沒有得到適當(dāng)?shù)恼{(diào)控，它們可能會(huì)促進(jìn)病理性炎癥，比如衰老的平滑肌細(xì)胞促進(jìn)血管炎癥[22]和內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞衰老也可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化中的炎癥無法消退。巨噬細(xì)胞對(duì)清除衰老細(xì)胞也是必不可少的。與年齡相關(guān)的微環(huán)境變化會(huì)改變組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞功能，表現(xiàn)出與年齡相關(guān)的吞噬能力和抗原提呈能力降低。

2，造血干細(xì)胞的衰老

大多數(shù)造血干細(xì)胞（HSC）在動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)下是靜止的，很少進(jìn)行周期自我更新或分化為子代的細(xì)胞。造血受到內(nèi)在和外在機(jī)制的嚴(yán)格調(diào)控，這兩種機(jī)制平衡了靜止、自我更新和分化，以維持正常的多譜系細(xì)胞的穩(wěn)定和系統(tǒng)重建。

隨著每一次細(xì)胞分裂，HSC分化為血細(xì)胞的潛能下降，同時(shí)，潛能降低的子代造血祖細(xì)胞數(shù)量增加，以彌補(bǔ)單個(gè)干細(xì)胞功能的喪失。因此，造血干細(xì)胞自身的大量增殖，會(huì)導(dǎo)致造血干細(xì)胞的耗竭；而靜息狀態(tài)有利于維持造血干細(xì)胞的功能和年輕態(tài)干性。在多種慢性和生理相關(guān)的應(yīng)激狀態(tài)下，DNA結(jié)合蛋白的抑制子1（Id1）的缺失可以保護(hù)HSC免于耗盡，并促進(jìn)它們的靜止，因而靶向Id1可能會(huì)改善HSC在慢性應(yīng)激和衰老過程中的存活和功能。

隨著年齡的增加，髓性HSC群體的擴(kuò)大，在整個(gè)老年HSC池中占據(jù)主導(dǎo)地位。HSC的衰老，主要表現(xiàn)在這幾方面：（1）B細(xì)胞的產(chǎn)量隨著年齡的增長(zhǎng)而顯著減少，B細(xì)胞譜系的多樣性也隨著抗體親和力降低和類別轉(zhuǎn)換受損而降低；（2）新生T細(xì)胞的產(chǎn)生也隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，部分原因是胸腺退化；（3）NK細(xì)胞顯示細(xì)胞毒作用和細(xì)胞因子分泌減少；（4）雖然髓系細(xì)胞數(shù)量增加，但其功能降低，例如，中性粒細(xì)胞對(duì)刺激的遷移減少，巨噬細(xì)胞的吞噬活性降低；（5）后期紅細(xì)胞生成也減少。

事實(shí)上，年輕的骨髓細(xì)胞在移植到老年受者體內(nèi)時(shí)，植入效果比移植到年輕受者身上是要差不少的。盡管在粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)治療下釋放到循環(huán)中的老年和年輕HSC具有相似的動(dòng)員效果，但將老年HSC靜脈移植到接受照射的受者體內(nèi)時(shí)，老年HSC的骨髓歸巢效率顯著降低，因此不建議老年人捐骨髓。在移植實(shí)驗(yàn)中，年輕的HSC在造血功能上都優(yōu)于年老的造血干細(xì)胞。

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HSC老化最不可逆的原因與隨機(jī)DNA損傷的積累有關(guān)。DNA修復(fù)相關(guān)蛋白質(zhì)編碼基因突變的小鼠或患者常常表現(xiàn)出HSC過早老化的特征。老化的HSC積累了更多的DNA損傷，可能是因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）水平較高，并自然產(chǎn)生了遺傳毒性代謝產(chǎn)物。老年HSC還因?yàn)殚L(zhǎng)期積累的增殖壓力導(dǎo)致DNA復(fù)制效率低下和轉(zhuǎn)錄抑制[43]。衰老被認(rèn)為主要是由p16的激活引起的，事實(shí)上，p16的表達(dá)是衰老細(xì)胞存在的一個(gè)標(biāo)志。但是也有研究顯示p16介導(dǎo)的衰老增加對(duì)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)HSC老化的影響很小。

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由線粒體產(chǎn)生的高水平ROS在衰老的造血干細(xì)胞中不斷積累，并最終損害造血干細(xì)胞的功能[41, 46]。線粒體自噬，能清除過多的ROS，從而減少氧自由基對(duì)線粒體的損傷。很大一部分衰老的造血干細(xì)胞表現(xiàn)出自噬水平受損，而一定程度的自噬流能維持造血干細(xì)胞的年輕態(tài)。

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間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）和內(nèi)皮細(xì)胞是血管周圍的HSC巢（生態(tài)位，Niche）的主要細(xì)胞成分，對(duì)HSC的增殖分化功能和衰老有重要的影響[28, 48]。在衰老過程中，骨髓微環(huán)境會(huì)發(fā)生許多細(xì)胞和結(jié)構(gòu)的變化，這些迄今知之甚少的細(xì)胞外在基質(zhì)的變化可能會(huì)從本質(zhì)上影響干細(xì)胞的功能。

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如上所述，隨著年齡的增長(zhǎng)，造血干細(xì)胞的衰老，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)出現(xiàn)衰老，表現(xiàn)在體內(nèi)免疫細(xì)胞吞噬功能下降，細(xì)胞遷移改變，產(chǎn)生特異性抗體的能力下降等變化；臨床上，這些變化可能通過增加感染、惡性腫瘤和自身免疫率而增加老年人的發(fā)病率和死亡率[49]。由于炎癥和衰老都可能增加白血病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，消除不需要的炎癥衰老因子是保存HSC和免疫功能的潛在途徑，從而防止造血功能下降和惡性克隆的出現(xiàn)。

1941年，著名科學(xué)家玉米夫人Barbara McClintock 發(fā)現(xiàn)染色體上存在端粒結(jié)構(gòu)；當(dāng)端粒消失時(shí)，染色體之間會(huì)進(jìn)行融合，形成巨型染色體，并且含有多個(gè)著絲粒（細(xì)胞分裂時(shí)著絲粒被紡錘體牽引，使姐妹染色單體分配到子細(xì)胞中）；這種極端情況的出現(xiàn)，細(xì)胞必死無疑，如果僥幸躲過一劫將變成腫瘤細(xì)胞。

正常的染色體，綠色部分為端粒

端粒消失會(huì)形成巨型染色體

端粒為什么平白無故的變短或者消失呢？這又得從端粒的結(jié)構(gòu)和DNA復(fù)制說起。端粒由重復(fù)的六核苷酸序列組成，其中一條鏈（富含G）為TTAGGG，它的互補(bǔ)鏈（富含C）為CCCTAA，它們重復(fù)上千次，形成5-10kb的序列，并且富G鏈的3’端會(huì)額外延伸出一段，這多出的一段序列會(huì)塞進(jìn)DNA雙鏈中，形成三鏈DNA復(fù)合體，被稱作t環(huán)；正是t環(huán)保護(hù)了DNA的末端。

當(dāng)DNA復(fù)制時(shí)，由于DNA是雙螺旋反向互補(bǔ)結(jié)構(gòu)，而且子鏈DNA只能沿5’到3’方向延伸，那么其中一條模板鏈（前導(dǎo)鏈）會(huì)順風(fēng)順?biāo)膹?fù)制下去。而另一條模板鏈（也叫滯后鏈），不得不間斷復(fù)制，當(dāng)復(fù)制叉打開一段DNA區(qū)域時(shí)，RNA引物結(jié)合到上面，開始延伸，形成100-200bp的片段（岡崎片段），RNA引物隨后降解，這些片段連接到一起形成另一條子鏈。如果復(fù)制叉開到了端粒末端，那么滯后鏈總會(huì)存在沒有模板供RNA引物結(jié)合的情況，因此DNA每復(fù)制一次端粒就會(huì)減少50-100bp。

DNA復(fù)制時(shí)前導(dǎo)鏈（紅色）會(huì)一直復(fù)制下去，而滯后鏈（藍(lán)色）需要分段復(fù)制并且需要RNA引物（綠色）起始，當(dāng)復(fù)制叉到達(dá)端粒末尾時(shí)，圓圈部分將沒有引物起始復(fù)制，導(dǎo)致子鏈端粒變短。

DNA每復(fù)制一次端粒就變短，表現(xiàn)為細(xì)胞分裂一次，端粒就短一點(diǎn)，分裂次數(shù)多了，端粒就慢慢消失了，當(dāng)達(dá)到臨界時(shí)，端粒不能保護(hù)DNA，從而發(fā)生上面描述的染色體融合。這時(shí)細(xì)胞就會(huì)檢測(cè)到DNA的損傷，保護(hù)神兼劊子手P53就會(huì)被喚醒，激活周期蛋白激酶CDK抑制分子p21Cip1的表達(dá)，抑制細(xì)胞周期，使細(xì)胞進(jìn)入衰老；如果局面到了不可控的地步，細(xì)胞就會(huì)凋亡。這一機(jī)制也可以解釋為什么細(xì)胞受到氧化損傷時(shí)，會(huì)加速衰老，因?yàn)檠趸杂苫梢該p傷DNA，細(xì)胞如果不能修復(fù)損傷，就會(huì)衰老。

長(zhǎng)壽是人類的終極目標(biāo)，而長(zhǎng)壽意味著要對(duì)抗衰老。有文章指出，目前有9種抗衰老（延緩衰老）的干預(yù)手段，即干細(xì)胞療法、消炎藥和血清年輕因子、減少損傷的細(xì)胞、增強(qiáng)端粒酶活性、表觀遺傳藥物、激活機(jī)體監(jiān)視和蛋白降解系統(tǒng)、飲食限制、線粒體自噬、清除衰老的細(xì)胞。

截止目前，科學(xué)家通過大量實(shí)驗(yàn)和臨床對(duì)照研究，使人們逐漸認(rèn)識(shí)到：青春之泉不在別處，而是蘊(yùn)藏于我們體內(nèi)，是否年輕態(tài)主要取決于體內(nèi)的細(xì)胞，只要細(xì)胞健康、有活力，機(jī)體才能保住青春。

而細(xì)胞的狀態(tài)和命運(yùn)是由干細(xì)胞決定的，干細(xì)胞可以修復(fù)細(xì)胞的損傷，補(bǔ)充細(xì)胞的消耗，激活細(xì)胞的能量。

干細(xì)胞抗衰老，一方面大量補(bǔ)充新鮮的干細(xì)胞，替換衰老、病變細(xì)胞、改善人體內(nèi)環(huán)境、提高臟器功能;另一方面，進(jìn)入體內(nèi)的干細(xì)胞可以喚醒原本沉睡的干細(xì)胞，增強(qiáng)細(xì)胞活性，修復(fù)受損細(xì)胞，調(diào)理人體各個(gè)組織器官，維持機(jī)體青春活力。

相信在不久的未來，科學(xué)家會(huì)發(fā)現(xiàn)一些能延長(zhǎng)細(xì)胞壽命的方法，例如就是補(bǔ)充干細(xì)胞能延長(zhǎng)細(xì)胞壽命。