慢性疼痛是一個常見的臨床問題。據(jù)多年前的估計，慢性疼痛影響著世界上高達30%的成年人。2014年美國疼痛協(xié)會報道慢性疼痛每年給美國經(jīng)濟造成超過6000億美元的醫(yī)療支出、殘疾補償和生產(chǎn)力損失。藥物、按摩、針灸、電刺激、神經(jīng)阻滯和手術(shù)都是治療慢性疼痛的傳統(tǒng)療法。這些方法對某些患者來說可能是有效的。然而，目前還沒有完全和明確的方法能完全治愈疼痛。

干細胞療法是一種新的治療常見慢性疼痛的方法。間充質(zhì)干細胞 (MSCs)既可以替代丟失和損傷的細胞，同時可作為各種營養(yǎng)因子的運載工具 。

間充質(zhì)干細胞（MSCs）可從人類胚胎或成人組織中衍生，也可從成熟細胞中創(chuàng)造，與骨髓、骨骼肌和臍帶血等來源相比，脂肪組織可以作為MSCs的大型資源庫 。近年來，各生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域都對干細胞治療有極大興趣 。

血液疾病、燒傷、骨髓移植、角膜移植都是使用干細胞治療的例子。干細胞可以提供治療疼痛的方法，如治療骨和軟骨缺陷、骨關(guān)節(jié)炎、肌腱和韌帶損傷，甚至是神經(jīng)損傷 ，雖然現(xiàn)在下結(jié)論還為時過早，但可能該療法不僅能控制癥狀，還能治療原發(fā)病 。此外，人類和動物的研究都己確定MSCs的安全性。

近年來，有大量的研究工作和資金用于研究MSCs治療疼痛疾病 。但目前，尚無系統(tǒng)的、有臨床針對性研究證實干細胞療法的優(yōu)勢。本文希望對目前的研究和臨床試驗進行整理，以評估干細胞療法治療慢性疼痛的安全性、有效性和適用性。以下介紹干細胞療法的臨床研 究用于治療幾種常見的慢性疼痛病。

首先我們要知道，疼痛是炎癥的主要特征之一。組織損傷后局部釋放的炎癥介質(zhì)--包括經(jīng)典介質(zhì)（如緩激肽、前列腺素、組織胺、ATP、神經(jīng)生長因子）、促炎細胞因子和趨化因子以及新興介質(zhì)（比如細菌N-甲?；暮蚼icroRNA）可以直接刺激和敏感化位于周圍組織初級傳入神經(jīng)元神經(jīng)纖維上的痛覺感受器。

免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向信號決定了慢性疼痛的發(fā)生和維持。神經(jīng)炎癥是由于周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)膠質(zhì)細胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞的激活，以及包括常駐肥大細胞和巨噬細胞在內(nèi)的免疫細胞的激活以及中性粒細胞和T細胞的浸潤引起的。在外周，白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子α、緩激肽、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽、神經(jīng)生長因子和前列腺素等炎癥環(huán)境由常駐和浸潤的免疫細胞以及感覺神經(jīng)末梢釋放。簡而言之，炎癥因子刺激神經(jīng)細胞產(chǎn)生疼痛感覺。

常見的疼痛包括神經(jīng)和脊髓損傷引起的神經(jīng)病理性疼痛、關(guān)節(jié)炎引起的炎性疼痛、癌癥疼痛和藥物治療引起的疼痛。MSC作為治療傳統(tǒng)藥物無效的嚴(yán)重骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)性疼痛和頑固性肌肉骨骼疼痛的一種替代或有前途的方法，已被頻繁地應(yīng)用于疼痛的治療。

神經(jīng)病理性疼痛

不同于盤源性腰痛，神經(jīng)病理性疼痛有多種臨床類型，包括三叉神經(jīng)痛 、糖尿病性神經(jīng)病變等 。

骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSC）具有免疫調(diào)節(jié)作用 ，在治療時可能有助于減少神經(jīng)炎癥反應(yīng)和免疫介導(dǎo)的損傷。從理論上講，MSCs早期移植可能通過多種機制改善和恢復(fù)功能，包括調(diào)節(jié)炎癥因子的產(chǎn)生、抑制神經(jīng)膠質(zhì)增生、通過血管生成作用促進脊髓的血運重建和刺激生物活性分子及生長因子的產(chǎn)生。

有研究者用脂肪來源的MSCs注射至受影響的三叉神經(jīng)，8例藥物治療失敗的面部神經(jīng)性疼痛病人的平均疼痛評分均有下降，且無嚴(yán)重并發(fā)癥；Venturi等人用自體脂肪組織衍生的干細胞治療常規(guī)藥物治療無效的陰部神經(jīng)痛，大部分病人疼痛評分顯著下降，總體功能有所改善，無不良事件報告。盡管這些研究取得了很好的結(jié)果，但他們都是小樣本、非隨機、非對照研究，而且雖然前一項研究試圖分離MSCs，但后者涉及直接注入含有異質(zhì)細胞的脂肪組織提取物，這使得特定細胞和鎮(zhèn)痛反應(yīng)之間的聯(lián)系非常困難。然而，由于治療神經(jīng)病理性疼痛十分困難，現(xiàn)有治療都存在局限性，對于傳統(tǒng)治療反應(yīng)不佳的病人，干細胞治療仍是可嘗試的。

膝骨關(guān)節(jié)炎

滑膜中白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的升高以及股外側(cè)肌中TNF-α和IL-1β的升高都與骨性關(guān)節(jié)炎患者的疼痛和肌肉萎縮密切相關(guān)。MSC可以通過控制炎癥、減少軟骨丟失和提高軟骨含量來減緩膝骨關(guān)節(jié)炎的進展。越來越多的研究表明，MSC的主要益處來自旁分泌活動。

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接受經(jīng)皮關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體MSC的患者，注射24周后，患者在MRI上有統(tǒng)計學(xué)意義的軟骨和半月板生長，活動范圍增加，改良VAS疼痛評分降低，疼痛評分從4/10顯著下降到0.38/10。

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不同劑量的MSC關(guān)節(jié)腔注射，都能做到6個月后所有劑量的患者WOMAC功能評分和疼痛評分都有下降，但是低劑量組患者的病情有反復(fù)的趨勢。而且關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射高劑量組（1.0×108）MSC，在注射后6個月W可見厚而透明的軟骨再生，軟骨缺損面積縮小，膝關(guān)節(jié)功能和疼痛改善明顯，無不良反應(yīng)。隨后，這個韓國團隊跟蹤這些患者2年，發(fā)現(xiàn)只有高劑量組的臨床結(jié)果在兩年后趨于平穩(wěn)，而中低劑量組的療效并不能維持2年。

但是西班牙團隊臨床研究發(fā)現(xiàn)不同劑量的MSC（1.0×107，1.0×108），單次注射1年后，患者的膝骨關(guān)節(jié)炎病情又開始復(fù)發(fā)。隨后這個西班牙團隊繼續(xù)開展自體骨髓MSC聯(lián)合PRP關(guān)節(jié)腔注射治療膝骨關(guān)節(jié)炎，1年后的WOMAC評價發(fā)現(xiàn)MSC加PRP療效和單獨使用PRP的療效沒有統(tǒng)計學(xué)差異。注意，這只能解讀為在1年的時間點，西班牙團隊這次生產(chǎn)制備的MSC并沒有發(fā)揮很好的治療作用，不能解讀為”MSC”沒有治療作用。因為同一個團隊的前期研究就已經(jīng)證明了MSC的療效。

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回顧性評估了467例（483膝）接受MSC聯(lián)合纖維蛋白膠支架植入治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的患者，至少隨訪5年，多因素分析顯示，年齡越大、病情越重，預(yù)后越差，MSC數(shù)量越多，注射治療的預(yù)后越好，但是單次的治療對影像學(xué)指標(biāo)的改善有限。

在一項RCT研究中， 55名接受半月板部分切除術(shù)的患者，被隨機分成兩組，分別在術(shù)后注射透明質(zhì)酸鈉或兩種不同劑量的同種異體骨髓間MSC（5×107，15×107），并對這些患者進行了兩年多的隨訪，MSC治療組患者的半月板體積顯著增加（預(yù)先定義為15%的閾值），疼痛顯著減輕。

風(fēng)險與潛在副反應(yīng)

在臨床上，大多數(shù)試驗及研究報告中沒有發(fā)現(xiàn)明顯的不良事件，但Peeters等人完成了844個樣本和關(guān)節(jié)注射的Meta分析，評價8種涉及自體MSCs的不同研究，共發(fā)現(xiàn)4起嚴(yán)重不良事件 (1例骨髓穿刺相關(guān)感染，1例肺栓塞，2例在注射部位腫瘤），手術(shù)并發(fā)癥22例，7例干細胞產(chǎn)品相關(guān)的不良事件。其他有報道的不良反應(yīng)事件均較輕微并有自限性，包括疼痛、腫脹、蕁麻疹、短暫的轉(zhuǎn)氨酶升高、抽血點的刺痛等。自體BMSCs的使用不會導(dǎo)致免疫反應(yīng)或疾病傳播。重要的是，惡性腫瘤等的發(fā)生過程可能需要較長時間，這些不良后果可能存在于研究隨訪的范圍之外，但仍有一些研究表示，長期體外擴增MSCs有自發(fā)性惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。

正在進行的干細胞療法臨床實驗

目前正在進行的一些臨床試驗涉及脊柱退行性疾病、關(guān)節(jié)病、神經(jīng)病理性疼痛和一些混合性疾病。大多數(shù)研究仍處于 I期及II期臨床試驗，希望這些l臨床試驗?zāi)芙o病人提供機會，特別是對那些常規(guī)治療失敗的病人。

本文總結(jié)了利用干細胞作為一種新的療法治療疼痛相關(guān)疾病的有效性，但將此療法應(yīng)用于臨床應(yīng)謹(jǐn)慎對待，總之，我們堅信慢性疼痛疾病的干細胞治療前景廣闊。